明朝年間，當朝皇帝忽然病重昏迷，朝廷大亂，此時恰逢黑齒國國王黑泥來訪，十八太子龍兒只得代父設宴款待。席間，黑泥自誇黑齒國國力強盛，擁有武神、詩神、食神、棋神四大高手，龍兒暗自好笑，因為這四項正是正是漢人的強項，於是雙方當即決定一比高下，卻不料黑泥早已買通宋國四大高手，龍兒方知中了圈套，情急之下，龍兒與黑泥簽下契約：三月之後兩國比賽，宋國若輸則割地賠款。
一場精心設計而又不為人察覺的選拔在民間悄悄展開了，一番陰差陽錯之後，柳員外家的四個女子——從小愛舞刀弄槍的千金柳笑笑、愛棋如命的小妾十三姨、廚藝精湛的丫環百靈以及因逃婚而女扮男裝的冷秋月進入了龍兒的視線。
正當龍兒滿心歡喜邀她們進宮共襄大舉之際，四個女子卻被龍兒的叔叔趙王爺神秘劫走。原來趙王爺和黑泥早有勾結，欲謀反篡權，他慌稱太子荒淫無度，邀她們進宮只為納妾，並稱太子身上有七七四十九種怪病，嚇得笑笑等倉惶而逃。同時，他又慌報龍兒，稱四大高手無意為朝廷效命，故中途逃走。
龍兒決定帶親信“包打聽”小石頭微服私訪找回四大高手。而在趙王府，黑泥因不滿趙王爺放走四女，決定派兒子黑木搶在太子之前找到她們，一舉滅口。
笑笑、秋月、百靈和十三姨一路坎坷逃到揚州城，十三姨取出自己做歌妓時攢下的私房錢和笑笑等開了一家“姐妹客棧”以維持生計。不久，喬裝打扮的龍兒、小石頭和黑木也先後找到了“姐妹客棧”，並成為客棧的夥計。
“姐妹客棧”漸漸好名遠揚，可卻麻煩不斷。巡撫大人的公子王俊才住進店內，原來他是為追尋逃婚的小妾冷秋月而來，並拿出秋月的賣身契相要脅。為幫助秋月逃脫魔爪，眾人決定利用王俊才好色的弱點，讓笑笑主動向王俊才示好，王俊才果然上當，乖乖地交出賣身契，笑笑見計畫得逞，溜之大吉，之後交給秋月，將其撕得粉碎。
“姐妹客棧”眾人相處久了，率真的笑笑對智勇雙全的小龍漸生好感，而小龍卻暗戀嫻雅溫柔的秋月，於是笑笑只得求教于十三姨，十三姨自詡男人煞星，並答應向笑笑演示如何在十天內搏得一個男人的歡心，試驗的物件恰恰是李長安。果然十天后，被征服的不是李長安，而是十三姨自己，她決定賣掉“姐妹客棧”和李長安私奔，這是，王功德收買了趕考書生李長安，伺機買下“姐妹客棧”，好奪取“金龍碗”，最後當十三姨得知一切都是陰謀時，終因不堪重擊而大病一場喪失了記憶。為幫助十三姨恢復記憶，笑笑連夜飛鴻喚來父親柳員外，無奈之中年邁的柳員外不得不對十三姨展開新一輪的追求。
之後，“姐妹客棧”又發生了許多有趣而驚險的故事：笑笑的身世之謎，笑笑捉鬼，十三姨智鬥賭王，秋月和洋人的友情，百靈忽然喪失味覺……。在患難與共中，大黑和小龍成為生死之交，秋月和大黑的愛情也日趨明朗，小龍終於發現一直暗戀自己的笑笑才是最適合自己的女孩，十三姨最後恢復了記憶，而百靈也和小石頭成了一對。與此同時，趙王爺為剷除心頭大患，早日謀反成功，借揚州大旱之際，設下“求雨”圈套，準備在除掉四女同時，一舉謀反，卻不料最後關頭笑笑等人險渡難關，趙王爺計畫全盤落空。而這時，小龍和大黑的身份也被揭穿，笑笑等終於弄清整個事件的來龍去脈。在黑木的妹妹黑珍珠的最後一次暗殺計畫也告失敗後，宋國與黑齒國約定的期限也終於到了。
比賽中，秋月、百靈、十三姨和柳笑笑齊心合力，憑藉高超的技藝出奇制勝，經過一番智慧與意志的較量最終戰勝了對手。趙王爺眼看敗局已定，正想拿出“金龍碗(其實是假的)”篡位，這時，昏迷多日的當朝皇帝突然出現在賽場，原來他早就覺察出趙親王的不軌之心，佯裝病重欲擒故縱，也借此考驗太子龍兒的能力，終於，趙親王等一批奸臣貪官受到了應有的懲罰。宋國與黑齒國也重修舊好。
不久後，秋月和大黑從黑齒國來到“姐妹客棧”，小龍也來到這裏和笑笑相聚，十三姨也有了身孕，並且全家人從京城搬到了揚州。至此，有情人終成眷屬，而“姐妹客棧”的故事也成為了江湖上廣為流傳的佳話。
